1. Drug Insight: aggrecanases as therapeutic targets for osteoarthritis.
Aggrecanasi come agenti terapeutici nell'artrosi.
Autori: Fosang AJ, Little CB.
Giornale: Nature Clinical Practice Rheumatology, 2008 Jun 24 [Epub ahead of print].

AJ Fosang is a National Health and Medical Research Council Principal Research Fellow in the Department of Paediatrics at the University of Melbourne, and in the Murdoch Childrens Research Institute, situated at the Royal Children's Hospital, Victoria, Australia.

In healthy cartilage, effective weight-bearing requires a high concentration of intact aggrecan. Degradation and loss of aggrecan are features of osteoarthritis (OA). It is unclear whether ADAMTS-4, ADAMTS-5, or both of these aggrecanases from the ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs) enzyme family, are responsible for aggrecanolysis in human OA, and at what stage of disease these enzymes are active. Several potential disease-modifying agents for OA include glucosamine and chondroitin sulfate, diacerhein, and pentosan polysulfate; although their mechanisms of action in vivo are unknown, data from in vitro studies and animal models suggest that their efficacy might be partly due to inhibition of proinflammatory pathways that lead to downregulation of ADAMTS enzymes. Some histone deacetylase inhibitors that are successfully used to treat cancer can block ADAMTS-5 expression; however, these inhibitors will only be considered as potential therapies for OA if their toxicity is markedly reduced. ADAMTS inhibitors currently in development are expected to show excellent specificity now that crystal structures for several ADAMTS enzymes are available to guide drug design. ADAMTS-4 and ADAMTS-5 are appropriate targets for OA therapies, but ultimately, inhibitors of these enzymes will form only part of a larger arsenal of therapies.

Traduzione:

Nella cartilagine sana, è necessaria un'elevata concentrazione di aggrecano intatto per una efficace sopportazione del peso. La degradazione e la perdita dell'aggrecano sono caratteristiche dell'artrosi. Non è chiaro se le aggrecanasi [enzimi che attaccano l'aggrecano NdT] ADAMTS-4 o ADAMTS-5 o entrambi siano responsabili per la aggrecanolisi [ = scioglimento dell'aggrecano NdT] nell'artrosi umana, ed in quale stadio della malattia questi enzimi siano attivi. I numerosi agenti con potenziale attività di modifica del decorso della malattia nell'artrosi comprendono la glucosamina e condroitin solfato, la diacereina ed il pentosan polisolfato. Sebbene i loro meccanismi di azione di vivo siano sconosciuti, i dati dagli studi in vitro e sull'animale indicano che la loro efficacia potrebbe essere in parte dovuta all'inibizione della cascata proinfiammatoria che conduce alla regolazione verso il basso degli enzimi ADAMTS. Alcuni inibitori dell'istone deacetilasi che sono attualmente impiegati con successo nel trattamento del cancro possono bloccare l'espressione di ADAMTS-5; comunque, questi inibitori potranno essere considerari come potenziali terapie nell'artrosi solo se la loro tossicità sarà considerevolmente ridotta rispetto all'attuale. Gli inibitori degli ADAMTS attualmente in fase di sviluppo potranno presumibilmente vantare un'eccellente specificità, dato che sono ora disponibili le strutture di numerosi enzimi ADAMTS per guidare la progettazione dei nuovi farmaci. ADAMTS-4 e ADAMTS-5 sono obiettivi appropriati per le terapie dell'artrosi, ma, in definitiva, gli inibitori di questi enzimi saranno solo una parte di un più ampio arsenale di terapie.

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